主任提问：双侧肾动脉狭窄为何禁用 ACEI/ARB？
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），有效降压的同时还可逆转心脏重构，是心血管内科最常用的药物之一。
与 ACEI 相比，ARB 作用于 AngⅡ受体水平，能更充分、更直接地阻断 RAAS，避免「AngⅡ逃逸现象」，且无 ACEI 的干咳、血管神经性水肿等不良反应，目前在临床上已得到更为广泛的应用。
但 ACEI/ARB 类药物在使用时也存在一些不容忽视副反应，熟练掌握其 3 大使用禁忌及 10 条注意事项，合理用药，才能实现患者利益最大化。
3 大禁忌，严格遵守
1. 双侧肾动脉狭窄
肾脏的灌注由入球小动脉和出球小动脉之间的压力差决定。ARB 和 ACEI 类降压药物可同时扩张入球和出球小动脉，但对出球小动脉的作用大于入球小动脉 [1]。
因此，使用该类药物后，经过肾小球的血液将更快地流出，肾小球囊内压下降，滤过压变小，血液在肾小球内停留时间也变短，从而导致肾小球滤过减少。
其结果是，本应该滤过清除的物质部分没能及时清除，比如钾离子、尿素、肌酐等，从而使得它们在血液的浓度升高 [2]。
正常情况下，由于肾脏强大的代偿能力，药物引起的这种改变可被机体的代偿功能所抵消，即使是单肾，只要功能良好依然可以维持机体的正常代谢。
因此，在使用 ARB 或 ACEI 时，仅一侧的肾动脉狭窄并不足以产生明显的不良后果。只有双侧肾动脉均狭窄时才可能引起明显的血钾、肌酐、尿素氮等的改变。
2. 高钾血症
机体总钾平衡由饮食摄入钾和机体新陈代谢排出钾相互制衡，摄入的途径主要是食物，而排出的途径包括汗液和大小便，其中以经由肾脏排出为主。肾脏通过增加或减少尿钾的排出维持体内总钾的平衡。
如上所述，使用 ARB 或 ACEI 后，肾小球率过滤下降，经尿液排出的钾随之减少，从而导致血钾升高，对于本就有高钾血症的患者血钾水平可进一步升高 [3]。
也正是由于该类药物具有一定的升高血钾的作用，才使得 ARB/ACEI+排钾利尿剂成为广为推荐的降压方案之一。两者联用不仅降压效应增加，而且副作用可相互抵消。
3. 妊娠期妇女
ACEI 和 ARB 类药物在妊娠的后 2/3 孕期使用可导致新生儿先天性畸形，这一点已是业内共识；但对于前 1/3 孕期是否对胎儿有害，目前仍有争议 [4]。
最初的一些小样本的研究认为前 1/3 孕期对胎儿无害，但 2006 年《新英格兰医学杂志》发表了对 29507 例样本的研究，结果显示前 1/3 孕期暴露于 ACEI 可导致新生儿心血管和中枢神经系统畸形的几率增加，认为应当禁用 [5]。我国《高血压合理用药指南（第 2 版）》采用了这一研究作为依据，也认为应当禁用[1]。
然而，2017 年哈弗大学医学院的研究者在《妇产科学》发表了对 133 万多例样本的调查结果，认为在去除了干扰因素后，前 1/3 孕期暴露于 ACEI 与主要的先天性畸形均无关 [6]。
10 项注意，慎重决策
1. 对慢性肾脏病（CKD）4 期或 5 期患者，初始给药剂量减半并严密监测血钾、血肌酐水平及 GFR 的变化。血肌酐水平 ≥ 265μmol/L 者，慎用 ARB。若发现血钾升高（＞5.5 mmol/L）、eGFR 降低幅度＞30% 或血肌酐增高幅度＞30% 以上，一般应停药 [2, 3]。
2. 单侧肾动脉狭窄患者虽然不是使用禁忌证，但应注意患侧及健侧肾功能变化。药物减量及停药的依据同上。
3. 为防止高钾血症，一般不建议与保钾利尿剂合用。如醛固酮受体拮抗剂螺内酯和依普利酮，其他如阿米洛利和氨苯蝶啶。
4. 服用强效利尿剂、饮食中严格限盐，以及腹泻呕吐而使血容量不足的患者，使用 ACEI 或 ARB 后可能发生症状性低血压，特别是首剂给药后。
5. 急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者先从小剂量起始（约常规剂量的 1/2），避免首过低血压反应，逐渐增加至患者能够耐受的靶剂量。
6. ARB 致咳嗽的发生率远低于 ACEI，但仍有极少数患者出现咳嗽。若患者用药期间出现咳嗽，应想到药物不良反应的可能性。
7. 尽管有研究认为 ACEI 和 ARB 在乳汁中的分泌较少，可以用于哺乳期患者，但目前的研究数据非常有限，建议谨慎使用或不用；儿童期使用的安全性未知。
8. 由于原发性醛固酮增多症所致高血压主要由醛固酮增多所致水盐代谢失衡所致，肾素多处于低水平，ACEI 和 ARB 对其效果不佳，一般不推荐使用 [1]。
9. 人类睾丸特异性 ACE 基因变异，会导致精子数目、精子活动度、顶体蛋白活动指数下降，精液氧化应激标志物水平升高，提示 ACEI 和 ARB 类药物可能对男性生育能力有一定影响，但目前尚无明确使用建议 [7]。
10. 对于女性而言，为了尽量减少对胎儿的影响，一般建议在妊娠计划 6 个月前停用 ACEI 或 ARB 类药物，换用拉贝洛尔和硝苯地平 [1]。
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参考文献
[1] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会. 高血压合理用药指南 (第 2 版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2017(7):28-126.
[2] 陈源源. 高血压合理用药指南解读--药物治疗篇 [J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2016(2):2-5.
[3] 专家协会组血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用. 血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识 [J]. 中华肾脏病杂志,2006(1):57-58.
[4] Pucci M, Sarween N, Knox E, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in women of childbearing age: risks versus benefits[J]. Expert Rev Clin Pharmacol,2015,8(2):221-231.
[5] Cooper W O, Hernandez-Diaz S, Arbogast P G, et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors[J]. N Engl J Med,2006,354(23):2443-2451.
[6] Bateman B T, Patorno E, Desai R J, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and the Risk of Congenital Malformations[J]. Obstet Gynecol,2017,129(1):174-184.
[7] Zalata A A, Morsy H K, Badawy A, et al. ACE gene insertion/deletion polymorphism seminal associations in infertile men[J]. J Urol,2012,187(5):1776-1780.
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